逆轉錄病毒DNA整合進宿主基因組，但是它們的表達在正常情形下遭受細胞防御機制的抑制。如今，在一項新的研究中，來自德國慕尼黑大學的的Gunnar Schotta及其研究團隊證實當這些防御機制失效時，病毒蛋白的積累可能觸發程序性細胞死亡。相關研究結果于2016年5月17日在線發表在Development期刊上，論文標題為“Retrotransposon derepression leads to activation of the unfolded protein response and apoptosis in pro-B cells”。

 

哺乳動物DNA含有大量源自逆轉錄病毒基因組---它們整合進宿主生殖細胞系的DNA，在進化期間能夠傳遞給宿主的后代---的序列。正常情形下，這些逆轉錄病毒序列因表觀遺傳修飾而不能發揮功能，因而確保它們不能夠產生活的病毒。然而，如果這種沉默機制失效，那么逆轉錄病毒基因能夠破壞宿主有機體的發育和可能導致癌癥。

 

如今，研究人員以**系統中產生抗體的B細胞為研究對象，研究了這種逆轉錄病毒沉默遭受破壞所產生的后果。

 

B細胞在脊椎動物**系統中發揮著至關重要的作用。一種被稱作Setdb1的酶負責特異地抑制整合進B細胞基因組中的逆轉錄病毒基因。它是通過加入一個額外的甲基到B細胞染色體上與這些病毒DNA相關聯的多種組蛋白中的一種（即H3K9me3）來做到這點的。Schotta和他的同事們因此想要知道當這種蛋白缺乏時B細胞會發生什么。

 

Schotta說，“當我們培育出不能表達Setdb1的小鼠突變體時，我們發現這種突變破壞B細胞發育。這些細胞在這種發育過程的早期階段就死掉，而且沒有成熟的B細胞產生。”

 

充滿逆轉錄病毒蛋白

 

在不能表達Setdb1的B細胞中，B細胞發育所需的所有基因都能正常地發揮功能，但是除此之外，整合到B細胞基因組上的逆轉錄病毒序列拷貝的表達受到強烈激活。

 

Schotta解釋道，“正如我們證實的那樣，受到影響的這些序列是編碼序列。換言之，它們作為逆轉錄病毒蛋白表達的藍圖。因此，我們猜測它們對B細胞是有害的，導致小鼠突變體中成熟B細胞的缺乏。”

 

研究人員接著證實了這個猜測。與很多其他類型的細胞相比，B細胞相對較小，它們的蛋白表達能力是相當有限的。進一步的實驗揭示出在B細胞突變株中，病毒蛋白的高水平表達觸發所謂的未折疊蛋白反應（unfolded protein response, UPR）。當細胞中的蛋白合成速率超過它正確折疊它們的能力時，這種情形就會發生。在這種情形下，錯誤折疊的蛋白在內質網---一種參與分泌性蛋白表達、折疊和分泌的細胞器---中積累。由此所造成的內質網應激誘導UPR，從而會啟動一種降低蛋白合成速率和增加蛋白折疊速率的過程。如果這仍然不能足夠地緩解內質網應激，那么細胞會經歷凋亡（程序性細胞死亡），就像祖B細胞（pro-B cell，經發育后產生B細胞）突變株中發生的情形。

 

Schotta說，“事實上，單個逆轉錄病毒蛋白的產生足以激活UPR，而且這是人類**證實激活內源性逆轉錄病毒基因如此嚴重地破壞宿主細胞以至于這些細胞發生凋亡而被**。”