英國制藥巨頭阿斯利康（AstraZeneca）呼吸管線近日大放異彩，慢性阻塞性肺病（COPD）和**（asthma）臨床研究雙雙斬獲積極數據，其中COPD復方新藥Duaklir**中重度患者顯著改善肺功能，而**開**藥tezepelumab針對廣泛不受控重癥患者更是取得了一鳴驚人的療效數據。

根據路透社的報道，業界認為，如果tezepelumab成功上市，將在****領域掀起一場腥風血雨，其**人群將遠大于目前已上市的生物療法，包括葛蘭素史克（GSK）的Nucala（mepolizumab，靶向IL-5），梯瓦的Cinqair（reslizumab，靶向IL-5），以及目前正在開發****的生物療法，例如阿斯利康自己的benralizumab（靶向IL-5受體α亞基[IL-5Rα]）以及賽諾菲的Dupixent（靶向IL-4/IL-13），所有這4種療法僅靶向于驅動**炎癥的特定炎性分子，只適合某些類型的重癥**患者，即亞組患者，如嗜酸性粒細胞性**。

1、COPD領域：Duaklir**中重度患者III期臨床AMPLIFY獲得成功

Duaklir（阿地溴銨/福莫特羅，aclidinium bromide/formoterol，400/12 mcg）是由2種已上市的長效支氣管擴張劑組成的固定劑量LAMA/LABA復方**，其中，阿地溴銨是一種長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA），福莫特羅則是一種長效β2受體激動劑（LABA）。該藥通過干粉吸入器Genuair給藥，每日2次，作為一種維持性支氣管擴張劑，用于緩解COPD相關癥狀。值得一提的是，Duaklir是頭個與單藥相比使COPD呼吸喘促表現出統計學意義顯著改善的LAMA/LABA復方藥。在歐盟，Duaklir已于2014年11月獲批。在美國，阿斯利康計劃在2018年上半年提交新藥申請（NDA）。

此次公布的AMPLIFY是一項**24周、多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行組III期研究，在中度至非常嚴重但病情穩定的COPD患者中開展，評估了Duaklir相對于2種組分（阿地溴銨400μg：每日2次，福莫特羅12μg：每日2次）以及噻托嗅按（18μg，每日一次）的療效和**性。主要目的是評估：（1）**第24周時，Duaklir**組相對于福莫特羅12μg**組清晨給藥前一秒鐘用力呼氣量（FEV1）從基線的變化。（2）**第24周時，Duaklir**組相對于阿地溴銨400μg**組清晨給藥后一小時FEV1從基線的變化。（3）**第24周時，阿地溴銨400μg**組相對于噻托嗅按18μg**組清晨給藥前FEV1從基線變化的非劣效性。（4）其他目標包括評估Duaklir的**性，以及進一步明確Duaklir對支氣管擴張及健康相關生活質量的積極作用。

數據顯示，該研究達到了主要終點：在中度至非常嚴重且病情穩定的COPD患者中，與每一種單組分（阿地溴銨，福莫特羅）相比，Duaklir使肺功能實現統計學意義的顯著改善。此外，與噻托嗅按18μg每日一次**相比，阿地溴銨達到了改善支氣管擴張的非劣效性終點。

該研究的**研究員、美國紐約州立大學布法羅分校（UB）肺&重癥監護&睡眠醫學主任Sanjay Sethi博士表示，這些結果表明，與單組分LAMA支氣管擴張劑噻托嗅按和阿地溴銨相比，阿地溴銨與福莫特羅組合療法能夠顯著改善肺功能，同時具有可比的**性。在該項研究中，阿地溴銨和福莫特羅的療效、**性、耐受性與當前的臨床**經驗一致。

目前，阿斯利康正在對AMPLIFY研究數據進行**評估，進一步的結果將在即將舉行的醫學會議上公布。根據AMPLIFY研究結果，阿斯利康預計將在2018年上半年向美國食品和**管理局（FDA）提交NDA。

COPD是一組以氣流受限為特征的肺部**，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展，主要累及肺部。COPD的確切病因不明，但主要與吸煙、空氣污染、職業性暴露等相關。據估計，目前全球范圍內大約有3.29億COPD患者，到2020年，該病預計將成為第三大死亡原因。改善肺功能、減少急性加重以及管理日常癥狀（如呼吸困難、喘促氣短）對于COPD病情管理非常重要。

2、**：開**藥tezepelumab**廣泛重癥患者IIb期臨床PATHWAY表現驚人

tezepelumab是一種開創的（first-in-class）的抗TSLP單克隆抗體**，由阿斯利康與安進（Amgen）合作開發。此次公布的是一項IIb期臨床研究PATHWAY，數據顯示，在廣泛的重度不受控**患者中，與安慰劑相比，tezepelumab顯著降低了**急性加重年發生率。該研究數據已于9月7日發表于醫學**期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM），同時將在9月9日-13日在意大利米蘭舉行的2017年第27屆歐洲呼吸學會國際大會（ERS2017）上公布。

PATHWAY是一項52周、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照研究，旨在評估tezepelumab 3種劑量方案（70mg[每4周一次]、210mg[每4周一次]、280mg[每2周一次]），作為一種附加療法，用于有**急性加重病史且接受吸入性糖皮質**和長效β激動劑和/或口服糖皮質**及其他****但病情仍不受控的重癥**患者的療效和**性。

數據顯示，該研究達到了主要療效終點：與安慰劑組相比，tezepelumab 70mg劑量組（每4周一次）、210mg劑量組（每4周一次）、280mg劑量組（每2周一次）**急性加重年發生率分別降低61%、71%、66%，數據具有統計學顯著差異（均p＜0.001）。

更重要的是，研究中所觀察到的**急性加重發病率顯著和臨床意義的降低與基線血液嗜酸性粒細胞計數或其他2型（T2）炎性生物標志物無關。此外，tezepelumab 3種劑量均顯著改善了肺功能，2種高劑量顯著改善了**控制（均與安慰劑相比，均p＜0.05）。**性方面，tezepelumab**組**事件發生率與安慰劑組相似；tezepelumab**組發生的*常見**事件（≥5%）包括**、鼻咽炎、**、****。

TSLP是一種針對促炎性刺激（例如肺內過敏原、病毒及其他病原體）產生的上皮細胞因子。TSLP驅動下游T2細胞因子的釋放，包括IL-4、IL-5和IL-13，導致炎癥和**癥狀。TSLP也能激活參與非T2驅動炎癥的多種類型細胞。因此，TSLP在炎癥級聯反應的早期上游活動已被確定為在廣泛**患者群體中的一個潛在靶點。

tezepelumab是頭個靶向TSLP的新一類潛在新藥，能特異性地結合人TSLP并阻斷其與受體復合物的相互作用，由此可能阻止由TSLP靶向的**細胞釋放促炎性細胞因子，從而防止**發作并改善**控制。由于作用于炎癥級聯反應的早期上游，tezepelumab可能適用于廣泛的重癥不受控**患者，包括非T2驅動的**患者。之前在輕度、特應性**患者中開展的一項概念驗證吸入性過敏原挑戰研究證實，tezepelumab能夠抑制早期和晚期的**反應，并降低T2炎癥生物標志物水平。

**又名支氣管**，是由多種細胞及細胞因子參與的慢性炎癥性氣道**，這種炎癥常伴隨引起氣道反應性增高，導致反復發作的喘息、氣促、胸悶和（或）咳嗽等癥狀。**是一個全球性的健康問題，全球患者總數大約3.15億，其中高達10%為重度**患者，這類患者盡管接受高劑量的標準護理****病情仍不受控，可能需要使用慢性口服皮質**（OCS）。

T2炎癥驅動（T2高）的**存在于超過三分之二的重度**患者中，其典型特征是T2炎性生物標志物水平升高，包括血液嗜酸性粒細胞、血清IgE和呼出氣一氧化氮（FeNO）。相反，其余大約三分之一的重度**患者不具有激活的T2炎癥通路特征，這類患者的非T2驅動**采用臨床標準護理療法**仍不受控，目前沒有可用的生物**方案。

PATHWAY研究的**研究員、美國加州大學洛杉磯分校（UCLA）David Geffen醫學院Jonathan Corren博士表示，這些結果有力地證實TSLP在重癥**中是一個重要的炎癥調節因子，基于其在早期炎癥級聯反應中的活動，tezepelumab可能對于T2和非T2驅動的**患者都適合，包括不適合當前已上市生物療法的患者，這些生物療法僅靶向T2途徑。

阿斯利康執行副總裁、MedImmune負責人Bahija Jallal表示，在**患者中，TSLP的功能是作為一種上游的上皮“總開關”，就在炎癥級聯反應的*起始處。通過結合TSLP，tezepelumab能夠影響與**相關的多個下游炎癥通路，正如PATHWAY研究中所表現出的顯著降低多個生物標志物的水平，包括血液嗜酸性粒細胞、血清IgE和FeNO。這種廣泛的生物標志物反應在整個呼吸領域生物制劑中是****的，同時也反映了我們致力于**呼吸科學解決未滿足醫療需求的堅定使命。